技術咨詢服務熱線：
0317-8232678
由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產工藝的不同，導致不恰當的材料引起活性成分的遷移，吸附甚至發生化學反應，使藥物失效，有的還會產生嚴重的副作用。這_要求在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，_檢驗證實其是否適用于預期用途，_充分評價其對藥物穩定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同環境條件下（如溫度、濕度、光線等），在運輸使用過程中（如與藥物接觸反應，對藥物的吸附等）、容器（材料）對藥物的保護效果和本身物理、化學、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗。
2、藥包材與藥品相容性試驗的原則
（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時，應首先考慮其保護功能，然后考慮材料、容器的特點和性能，包括化學、物理學、生物學、形態學等性能。
（二）、藥包材應具有良好的化學穩定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數在控制范圍內、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動化包裝設備等。
（三）、在評價之前藥包材與藥物應符合有關標準。
（四）、藥包材與藥物相容性試驗應考慮以下幾個方面：
1、形成包裝單元時，各包裝物應有良好的配合性。
2、包裝單元形成時，能適合特定的包裝設備。
3、包裝中的藥物，能通過藥物穩定性試驗的所有項目。
4、藥包材根據生產工藝要求耐受特殊處理的能力（如鈷60消毒等）
5、同一包裝單元中_至末次使用_藥物的一致性。
6、對惡劣運輸、不同貯存環境的抵抗能力。
（五）、所有試驗都應根據具體的包裝形式和藥物，設計試驗方案并按《藥品非臨床研究質量管理規范》（GLP）進行實驗。
（六）、所有樣品均為上市包裝。
（七）、所有試驗均應至少取3個不同的批號。
3、試驗內容-案例
示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗（以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例）
（一）材料的一致性
1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。
2、原材料的質量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性
（二）、藥用玻璃輸液瓶的質量控制：應符合GB2630-90的規定。
（三）、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：
1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質量應分別符合YY0169．1-94、GB5197-96及GB2630-90的規定。
2、膠塞、鋁蓋的來源：應提供生產廠家、牌號、配方。
3、上機試驗：通過上機試驗，確定所用參數（為產品推薦使用的參數）
（四）、裝藥試驗：
1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。
2、中華人民共和國藥典2015年版二部葡萄糖注射劑要求項目有：性狀、鑒別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、細菌內毒素、無菌、含量測定、其它
3、試驗方法的選擇
（1）注射劑的裝量檢查：按藥典方法檢查。
（2）注射劑包裝容器的溫度適應性：121℃飽和蒸汽壓，30min。
（3）瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30min，以目力檢查亞甲藍溶液是否滲入玻璃輸液瓶內。
（4）玻璃容器的耐老化試驗：按IS02230規定方法進行。
（5）玻璃容器的脫片試驗：按IS0718中方法B的規定進行抗熱沖擊性試驗，將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時，該瓶不得碎裂或有脫片。
（6）不溶性微粒檢查：按藥典方法進行。
（7）穿刺落屑試驗：按YY0169．1-94規定進行。
（8）遷移：取樣品，于40℃橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣，進行下列檢測：a、重金屬的遷移b、酸堿度檢查c、硫化物的遷移d、銨鹽的遷移e、鋅鹽的遷移f、5-羥甲基糠醛的檢查
（9）生物相容性
1）急性毒性試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規定檢測。
2）細菌內毒素試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規定檢測。
3）皮內刺激試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規定檢測。
（11）、穩定性試驗：取樣品，于40℃、RH75±5％條件下橫放或倒置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。
（12）、模擬惡劣運輸環境的試驗
示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗（以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例）
（一）、材料的一致性
1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。
2、鋁箔的質量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。
3、粘合劑的質量控制：確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性，應符合有關標準的規定。
4、保護劑的質量控制：確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性，應符合有關標準的規定。
（二）、藥品包裝用鋁箔的質量控制：應符合GBl2255-90的規定。
（三）、與藥用聚氯乙烯（PVC）硬片的配合性：
1、所用PVC的質量應符合GB5663-2000的規定
2、所用PVC的來源：生產廠、牌號、配方的一致性
3、上機試驗：通過上機試驗，確定所用參數（為產品推薦使用的參數）
4、上機試驗后的鋁塑泡罩應符合ZBC08003-87質量標準。
（四）、裝藥試驗：
1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式
2、中華人民共和國藥典2015年版二部頭孢氨芐膠囊要求項目有：鑒別、檢查（有關物質、水分、溶出度）、含量測定、其它。
3、試驗方法
（1）、配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗
（2）、遷移
①、重金屬的遷移
②、酸度檢查
③、氯乙烯單體的遷移
④、鄰苯二甲酸二異辛酯（DEHP）的遷移
⑤、聚氨酯類粘合劑的遷移（二氨基甲苯的測定）
（3）、生物相容性試驗
急性毒性試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。
皮內刺激試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。
（4）、穩定性試驗：取樣品，于40"C、RH75±5％條件下放置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀、內容物色澤、含量、有關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。
（5）、模擬惡劣運輸環境的試驗
① 光照試驗：于4500~500h放置10天，進行外觀、內容物色澤關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。
② 浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。
（6）、模擬不良貯存環境的試驗：
① 條件1：－18℃
② 條件2： 20℃、RH90％
③ 條件3： 55℃、RH30％
取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀、內容物色澤、含量、有關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。
示例三 藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗（以酞丁安搽劑為例）
（一）、材料的一致性
1、應提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控制其一致性。
2、塑料瓶原材料的質量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。
（二）、藥用液體塑料瓶的質量控制：應符合YYXXXX-200X的規定。
（三）、裝藥試驗：
1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式
2、中華人民共和國藥典2015年版二部酞丁安搽劑要求項目有：性狀、鑒別、檢查、含量測定、其它。
（四）、試驗方法
（1）、配合性（密封性）
（2）、遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查
（3）、生物相容性試驗
① 急性毒性試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。
② 皮內刺激試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。
③ 皮膚致敏試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。
（4）、穩定性試驗：取樣品，于40~C、RH75±5％條件下放置6個月，在第 0、1、2、3、6個月末取樣進行性狀、含量的測定。
（5）、模擬惡劣運輸環境的試驗1、光照試驗：于4500±5001x放置10天，進行性狀、含量的測定。2、浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進行含量測定，3、跌落試驗：取樣品從1．2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。
（6）、模擬不良貯存環境的試驗：條件：-18℃20℃、RH90％40℃、自由相對濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進行性狀、含量測定。
4、手把手教你原輔料相容性試驗
對于原輔料相容性，我把我所了解的情況和大家說一下。首先強調一點，原輔料相容性的指導原則是落后的、過時的東西。CDE審評中心早已把它淘汰，這一點在前兩年審評中心的各個培訓中都已提到。如果沒有原料藥光穩定性問題，原則上原輔料相容性只考察高溫高濕即可。
另外，什么要做什么不用做的問題。新藥肯定是要做的；仿制藥如果和原研采用相同的輔料，以前是不要求，但是現在也是要做的。因為實際中我們發現國內廠家的某些輔料的質量確實不如國外，所以現在仿制藥和原研處方一致也是要做原輔料相容性的，目的是考察輔料的質量。如果處方一致，但是原輔料相容性結果很差，_要考慮輔料的來源或者型號等方面的問題。
具體試驗過程是這樣的。按照原則，原輔料相容性_是一對一，API加一個輔料，而不是多個輔料，除了有穩定劑等特殊情況。做的時候，輔料的量不是處方的用量，而是比處方量高出5-10倍，試驗目的_是看高用量的情況下的影響。也正因如此，原輔料相容性的結果不能和制劑劃等號。原輔料按照_的比例混合后，然后分裝成幾份，一般會加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要密封。密封之后放樣，水會蒸發，自然_均勻的在容器中了。
不要敞口做，敞口之后放樣，一加熱，水都揮發掉了，試驗還有什么意義呢？而且_一個取樣點放一個樣，因為打開之后再密封重新放樣，里面的水分含量和濕度_變了。另外，每個取樣點的樣品量不要太多，也不要太少。除了觀察外觀或者測水分外，準確的稱量，然后全部溶掉，測定有關和含量。有時直接放置在加速條件（40℃+75%濕度）的情況下，也可以的。至于是加5%的水，還是放在75%的濕度條件，具體情況具體分析。如果樣品特別容易吸潮，放到75%濕度條件，可能吸潮特別厲害，都沒辦法取樣。如果樣品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的濕度條件下更便捷。
這個實驗遇到的問題千奇百怪，各種各樣的都有，比如鋸齒狀的數據。主要出現的問題_是混不勻，取樣的時候也沒考慮到均勻性，所以_造成不同取樣時間的數據忽高忽低，說明不了問題。還有檢測指標的問題，一般大家是看外觀和有關物質，這是不夠的。一般來說，還應該測定含量。因為原輔料相容性一般是在你研究的初期，這時有關物質的方法還沒有經過驗證，不_合適。
有時看起來有關物質沒有大的增加，但是含量其實已經變化很大了。所以一般要求，做原輔料相容性_有關物質和含量一起做，這樣通過兩個數據的對比，可以知道有關物質的方法是否合適。如果兩個數據相差很大，是不是檢測波長選擇不合適，沒有檢測出來的雜質呢？還是說需要在不同的波長，檢測不同的雜質呢？
另外還有一個大家困惑的問題。原輔料相容性是有變化的，要搞清楚怎么變化的，_要有參照物，所以會同時做個原料藥。如果原料藥發生同樣程度的變化，_可以判斷不是原輔料相容性造成的。有時，_再放個原研制劑，當然不能直接放片劑了，要把它碾成粉末再放樣。還有，做了原輔料相容性的試驗結果分析。根據原輔料相容性在高溫高濕情況下穩定性差，_判斷不能濕法制粒了，這是謬論。因為濕法制粒是短短的幾小時，和原輔料相容性的幾天是兩碼事，不能因為相容性否定濕法制粒。這是大家常犯的錯誤。
還有一個問題需要注意。雖然原則上一個原料對應一個制劑輔料。但是有些制劑不穩定，加有穩定劑的情況下，試驗設計_復雜了。所以還需加上放穩定劑的試驗。每個品種都有它的特點，需要具體考量。這里講的主要是針對固體制劑的，其他劑型需要根據劑型特點再設計?？傊?，大家做試驗_要非常清楚試驗目的。
